C'è una svolta sul caso di Barbacid e il suo conflitto d'interesse non dichiarato

Il caso dell’articolo sulla “cura” del cancro del pancreas nei topi, pubblicato da PNAS e poi ritirato, deve essere ripreso perché è intervenuto un fatto nuovo: Mariano Barbacid ha annunciato di voler rinunciare a ogni beneficio economico collegato a Vega Oncotargets e alle domande di brevetto associate alla terapia. La notizia arriva dopo la ritrattazione del lavoro, dopo la discussione pubblica sul conflitto di interessi non dichiarato, dopo la campagna di raccolta fondi costruita attorno ai risultati preclinici, e dopo la conferma fatta anche direttamente a me da una delle coautrici che lo studio è stato risottomesso all’inizio di aprile alla stessa rivista seguendo la via ordinaria della Direct Submission, cioè non più la corsia Contributed riservata ai membri della National Academy of Sciences, corsia che esclude chi è in conflitto di interessi. Dopo il campanello di allarme della comunità scientifica, quindi, il lavoro ritorna quindi su un terreno editoriale normale: conflitti dichiarati, revisori scelti dalla rivista, valutazione indipendente della solidità dei dati e delle conclusioni.

Anche il CNIO, l’istituzione scientifica fondata da Barbacid e centro di eccellenza della ricerca oncologica spagnola, ha aggiornato la propria comunicazione originaria precisando che l’articolo è stato ritirato dagli editori “due to an undisclosed relevant competing interest at the time of submission”: Mariano Barbacid, in quanto NAS Member Contributing author, e due coautrici, Vasiliki Liaki e Carmen Guerra, detenevano interessi finanziari in Vega Oncotargets. 

Peraltro, è interessante notare ciò che la stessa Valeria Poli, una delle coautrici, ha ricordato in mia presenza: dopo la bocciatura del lavoro da parte di Nature, il lavoro oggi ritrattato era stato sottoposto a PNAS attraverso la procedura preferenziale accessibile a Barbacid – purchè in assenza di conflitto di interessi, condizione poi risultata violata – probabilmente per “semplificare” la sua approvazione

La risottomissione a PNAS non cancella il problema originario, ma lo rende verificabile nel modo corretto. Se il lavoro verrà nuovamente valutato, i revisori dovranno giudicare non soltanto il merito biologico del risultato, ma anche la proporzione fra dati e conclusioni. Il risultato preclinico è indubbiamente forte: il CNIO stesso aveva presentato lo studio come una tripla terapia capace di indurre regressione duratura dei tumori pancreatici nei topi, impiegando un inibitore KRAS sperimentale, daraxonrasib, insieme ad afatinib e al degradatore di STAT3 SD36; nello stesso comunicato, Barbacid sottolineava però che non si era ancora in condizione di iniziare trial clinici con quella tripla terapia. Questa distinzione è essenziale. Una regressione tumorale in modelli murini, per quanto impressionante, non è una cura disponibile per i pazienti, e non dovrebbe essere comunicata come se lo fosse.

La revisione ordinaria dovrà anche affrontare alcuni punti statistici seri. La formula trasmessa al pubblico dei “45 topi curati” comprime in un unico numero modelli sperimentali diversi, livelli diversi di indipendenza biologica e gruppi animali di dimensione ridotta. Un effetto molto grande può emergere anche in piccoli gruppi e può rendere plausibile che, in quei modelli, sia accaduto qualcosa di biologicamente rilevante; tuttavia, non risolve da solo il problema della precisione della stima, della potenza statistica, dell’indipendenza delle unità sperimentali e della generalizzabilità. Se, per esempio, più animali derivano dallo stesso modello tumorale non possono essere trattati come tumori umani indipendenti; se i gruppi sono piccoli e non omogenei, l’effetto può apparire netto ma restare difficile da quantificare con precisione. La nuova sottomissione dovrà servire anche a questo: separare il segnale sperimentale, che può essere notevole, dalla sua amplificazione comunicativa.

Ma torniamo al punto principale, il conflitto di interesse non dichiarato da Barbacid e colleghi. Vega Oncotargets non è una società genericamente attiva nel settore oncologico: dichiara infatti di essere nata per trasformare il sapere generato dal gruppo di Oncologia Sperimentale del CNIO diretto da Barbacid e per continuare la validazione preclinica della tripla combinazione contro il cancro del pancreas. Sul proprio sito, la società afferma che il suo obiettivo è sviluppare la fase preclinica necessaria alla validazione della combinazione di inibitori o degradatori di RAF1, EGFR e STAT3 contro l’adenocarcinoma duttale pancreatico, cioè di fare ciò che l’articolo ritrattato descrive. Nella pagina dedicata alla “soluzione”, Vega descrive esplicitamente la tripla combinazione contro l’adenocarcinoma duttale pancreatico e afferma che la propria attività è iniziata nel settembre 2024 con l’obiettivo di trasformarla in una realtà per i pazienti. La domanda di brevetto WO2024160878A1 riguarda una “triple combined therapy inhibiting EGFR, RAF1 and STAT3 against pancreatic ductal adenocarcinoma”, indica come inventori Mariano Barbacid, Carmen Guerra e Vasiliki Liaki, ed è assegnata al CNIO.

L’annuncio di rinuncia di Barbacid deve essere letto dentro questa cornice. Nel tentativo di minimizzare il valore economico delle quote, si insiste sul fatto che esse sarebbero valutate 750 euro; ma questa difesa dimentica il dato più elementare della vita di una startup: il suo valore non sta quasi mai nel patrimonio iniziale, ma nell’opzione futura che incorpora. Una società nata nel 2024 per sviluppare una terapia sperimentale contro un tumore ad altissimo bisogno clinico non vale, in termini di conflitto di interessi, per il capitale nominale che possiede alla partenza; vale per ciò che potrebbe diventare se la terapia funzionasse, se i brevetti consolidassero una posizione industriale, se una raccolta fondi o un investimento permettessero di completare lo sviluppo preclinico, se un partner farmaceutico entrasse nel progetto, o se la comunicazione pubblica accrescesse il valore reputazionale e finanziario della piattaforma. Il conflitto di interessi non si misura soltanto sulla ricchezza presente, ma sul vantaggio potenziale e sulla percezione ragionevole di chi legge, valuta, dona o investe. L’importo di 750 euro, quindi, non riduce il problema: mostra semmai quanto sia fuorviante misurare una startup dal suo valore iniziale.

La rinuncia di Barbacid, se formalizzata, potrà ridurre un conflitto futuro, ma non modifica la situazione esistente al momento della prima sottomissione, dell’accettazione, della comunicazione pubblica e della raccolta fondi. Il criterio di integrità scientifica non è retroattivo: i conflitti devono essere dichiarati prima che il lavoro venga valutato, non dopo che il lavoro è stato pubblicato e ritirato. Il fatto che una domanda di brevetto sia ancora in una fase preliminare, che una startup sia appena nata o che le quote abbiano un valore nominale modesto non cancella il dovere di disclosure; al contrario, lo rende più importante, perché il valore futuro di una piattaforma biomedica dipende proprio dalla credibilità dei risultati pubblicati, dalla reputazione degli autori, dalla fiducia degli investitori e dalla capacità di mobilitare risorse.

Soprattutto, la rinuncia individuale di Barbacid non esaurisce il problema. La nota di ritrattazione richiamata dal CNIO non menziona soltanto lui, ma anche Vasiliki Liaki e Carmen Guerra come coautrici con interessi finanziari in Vega Oncotargets. La domanda di brevetto collegata alla tripla combinazione indica come inventori Barbacid, Guerra e Liaki. Anche Vega presenta Carmen Guerra come cofondatrice e consulente scientifica della società. Di conseguenza, se Barbacid rinuncia alle proprie quote e ai propri diritti, ma gli altri autori mantengono partecipazioni, diritti, aspettative economiche o ruoli scientifici collegati alla società, il conflitto non scompare dal perimetro del lavoro: cambia soltanto la posizione di uno degli autori.

La questione è ancora più ampia perché Vega Oncotargets non coinvolge soltanto persone fisiche. La società dichiara pubblicamente di essere stata costituita con il sostegno finanziario di CRIS contra el Cáncer, CNIO, ricercatori del CNIO, Fundación Álvarez Quirós, Sodical e 3-Gutinver. Questo crea un livello istituzionale di conflitto di interessi. Il CNIO è il centro pubblico in cui lavorano gli autori e nel quale si colloca il gruppo che ha generato la ricerca; CRIS è la fondazione che ha sostenuto economicamente il progetto e ha promosso la raccolta fondi attorno alla terapia. Si tratta di relazioni che devono essere rese visibili al lettore, ai revisori, ai donatori e ai pazienti. In una ricerca che coinvolge un centro pubblico, una fondazione, una società partecipata e una possibile linea brevettuale, la trasparenza non può limitarsi al nome di un singolo scienziato.

La presenza di CNIO e CRIS nella compagine di Vega rende più delicata anche la raccolta fondi. Se una parte degli attori istituzionali che comunicano, sostengono o raccolgono fondi per un progetto di ricerca è anche collegata alla società che potrebbe svilupparlo industrialmente, il donatore deve poterlo sapere in modo semplice e immediato. Questo non significa che la partecipazione istituzionale sia in sé illecita; significa che, proprio perché può essere legittima, deve essere dichiarata con precisione. La legittimità di un trasferimento tecnologico che intreccia pubblico e privato si misura così.

Vorrei infine richiamare l’attenzione del lettore su un ulteriore, a mio giudizio importante, elemento.

Esiste un secondo articolo pubblicato su PNAS sempre nel 2025, sempre da Barbacid te dal suo gruppo, che pare aver percorso la stessa strada di quello poi ritrattato. Il lavoro si intitola “Systemic Kras ablation disrupts myeloid cell homeostasis in adult mice” e non descrive direttamente la tripla terapia contro il cancro del pancreas. Studia però un punto molto vicino: che cosa accade nei topi adulti quando viene eliminato Kras, cioè proprio il bersaglio attorno al quale ruotano farmaci usati nello studio poi ritrattato. In altre parole, quel lavoro precedente serve a capire quali effetti potrebbe avere, nell’organismo, un trattamento capace di bloccare Kras, per preparare il terreno allo sviluppo di una terapia come la “tripletta” successivamente sperimentata. Si tratta di uno studio essenziale, per una ragione molto semplice: se si blocca Kras in un tumore, si vuole colpire la cellula cancerosa, ma Kras non esiste solo nel tumore, è anche un gene normale dell’organismo. Perciò, prima di qualunque trattamento, bisogna chiedersi che cosa succeda quando la sua funzione viene bloccata. L’altro studio su PNAS del 2025 sui topi affronta proprio questo sfondo biologico: non prova una terapia contro il cancro del pancreas, ma contribuisce a costruire la plausibilità e la tollerabilità della strategia farmacologica dentro cui si colloca anche la tripla combinazione poi finita al centro della ritrattazione.

Ora, se una società come Vega Oncotargets nasce per sviluppare una terapia contro il cancro pancreatico basata sull’inibizione della rete RAS/KRAS, allora un articolo che aiuta a sostenere la sicurezza o la fattibilità biologica di quel tipo di inibizione appartiene allo stesso contesto scientifico e industriale – e non a caso è il frutto del lavoro dello stesso gruppo di ricerca.

Guarda caso, anche questo secondo articolo ha usato la corsia privilegiata “contributed” su PNAS – del resto per regola sono possibili massimo due sottomissioni all’anno a PNAS con questo metodo da parte di un membro della National Academy of Science – e anche in questo caso, non sembra esservi alcuna menzione dei conflitti di interesse che alcuni dei suoi autori potrebbero avere, nel presentare dati che supportano con chiarezza la strategia clinica di inibizione di Ras al centro del progetto di Vega Oncotargets.

Incredibilmente, Elizabeth Bik, infaticabile investigatrice della letteratura scientifica, ha dimostrato che anche questo secondo lavoro, come quello ritrattato, presenta problemi dnelle immagini, come del resto ammesso dagli stessi autori.

Questi ulteriori elementi indicano un comportamento sistematico, che presuppone quanto meno disattenzione e frettolosità nel preparare lavori che poi sono sottoposti ad una corsia preferenziale di valutazione, non accessibile in presenza di conflitto di interessi, omettendo di dichiarare questi ultimi (che andrebbero dichiarati comunque, in ogni tipo di sottomissione); non quindi una “disattenzione amministrativa”, ma un reiterato comportamento omissivo, che certo non depone a favore degli scienziati coinvolti.

In questo quadro, il nodo finale resta la risposta personale e istituzionale. Barbacid ha annunciato una rinuncia economica, ma non ha offerto finora ciò che ci si attenderebbe da uno scienziato che voglia riparare davvero un errore di questa gravità: il riconoscimento esplicito dello sbaglio e una strategia per rimediare in modo efficace. La linea difensiva centrata sugli errori “burocratici”, sull’assenza di intenzione di arricchirsi e sul valore modesto delle quote protegge la posizione personale, ma non ricostruisce la fiducia. La fiducia si ricostruisce ammettendo che la submission contributed non avrebbe dovuto essere usata in presenza di quei conflitti – cosa avvenuta più volte - che la disclosure era incompleta, che il pubblico e i donatori avevano diritto a conoscere gli interessi economici individuali e istituzionali, e che l’intero cluster di lavori e comunicazioni collegati a Vega deve essere riesaminato.

Invece, la reazione di Barbacid aggrava il problema, perché non contiene il riconoscimento pubblico dell’errore che ci si dovrebbe attendere da uno scienziato della sua levatura in una situazione simile. Egli non parte dal fatto accertato — un conflitto di interessi non dichiarato in un articolo presentato attraverso una procedura editoriale privilegiata — ma denuncia una campagna mediatica di “insidie senza fondamento”, sostenendo che essa danneggerebbe i malati di cancro del pancreas e ritarderebbe la possibile entrata della terapia in sperimentazione clinica. Questa impostazione sposta l’attenzione dalla responsabilità degli autori alla presunta colpa di chi ha sollevato il problema. Ma la trasparenza sui conflitti di interesse non è un ostacolo alla ricerca: è una delle condizioni che permettono alla ricerca di essere credibile, soprattutto quando essa viene comunicata a pazienti senza alternative e usata per sostenere una raccolta fondi milionaria.

Una vera azione riparativa dovrebbe includere almeno quattro passaggi.

Primo: una dichiarazione pubblica di errore, non una semplice rinuncia a benefici futuri.

Secondo: una disclosure completa e aggiornata di tutte le partecipazioni individuali e istituzionali in Vega, incluse quelle dei coautori, del CNIO e di CRIS.

Terzo: una richiesta spontanea a PNAS di riesaminare anche l’altro articolo del 2025 e qualunque lavoro collegato alla stessa area industriale e brevettuale.

Quarto: una revisione interna indipendente, con controllo delle figure, dei dati grezzi, delle citometrie, delle comunicazioni pubbliche e delle modalità con cui la raccolta fondi è stata presentata ai donatori.

Naturalmente, vorrei essere ben chiaro: il punto non è accusare la scienza di corruzione, ma mostrare come un ricercatore integro deve comportarsi quando scopre di aver sbagliato. Il risultato sperimentale potrà essere nuovamente valutato; se reggerà alla revisione standard, sarà pubblicato con i conflitti dichiarati e con conclusioni auspicabilmente più calibrate. Ma la riparazione etica non consiste solo nel rimuovere un interesse economico personale dopo la ritrattazione.

La rinuncia alle quote e ai diritti industriali può ridurre un conflitto futuro, ma non sostituisce l’unico gesto capace di aprire una vera riparazione: ammettere pubblicamente che la disclosure era incompleta e che la via Contributed non avrebbe dovuto essere usata. La risposta di Barbacid va invece nella direzione opposta, perché interpreta la critica come una campagna ostile e presenta i ritardi della ricerca come effetto delle “insidie” mediatiche, non come conseguenza di una condotta editoriale che PNAS ha giudicato incompatibile con le proprie regole. Questo è il punto più grave: l’integrità scientifica non si difende chiedendo indulgenza per la nobiltà del fine, ma riconoscendo gli errori procedurali, riesaminando gli altri lavori potenzialmente coinvolti — a partire dal secondo PNAS del 2025 — e rendendo pubblici i conflitti individuali e istituzionali. Senza questa ammissione, la rinuncia economica resta una mossa difensiva; con essa, potrebbe diventare il primo passo di una ricostruzione della fiducia.