Il "linguaggio molecolare" che dice alle cellule: "Distruggi il cancro"

Ogni cellula del nostro corpo agisce rispondendo a precisi stimoli, i quali, in grandissima parte, sono costituiti da strutture chimiche che la cellula è in grado di riconoscere tramite recettori di membrana specializzati, cioè proteine che si trovano sulla sua superficie, la cui forma tridimensionale è tale da discriminare la forma di una particolare molecola nell’ambiente circostante, cioè dello stimolo che deve innescare la risposta voluta.
Questo avviene, per esempio, quando i linfociti T rispondono a un antigene esterno, scatenando diversi tipi di risposta immunitaria, a seconda del tipo di linfocita coinvolto. I linfociti T che distruggono le cellule infette o cancerose, per esempio, hanno sulla membrana dei particolari recettori, in grado di riconoscere forme molecolari diverse da quelle normalmente presenti nel corpo.

Ciascun linfocita ha un tipo di recettore capace di riconoscere uno fra miliardi di miliardi di possibili forme molecolari esogene; la risposta immune di tipo T funziona perché, nel complesso, l’insieme dei nostri linfociti T è in grado di riconoscere un numero straordinario di forme molecolari “aliene” corrispondenti agli antigeni, distruggendo le cellule che presentano tali anomalie.
In una nuova forma di terapia avanzata del cancro, si costruisce il recettore T giusto per eradicare lo specifico cancro di un dato paziente, si inserisce il DNA che serve a produrlo nei linfociti T del paziente stesso, e così si cerca di dirigere la risposta cellulare T a distruggere il tumore; è questo il fondamento della così detta terapia CAR-T (Chimeric antigen receptor T-cell therapy).

Ora, un nuovo lavoro pubblicato su Science ha mostrato che questo tipo di terapia può essere migliorata, grazie alle istruzioni codificate attraverso un “linguaggio molecolare” in grado di trasformare lo stimolo causato del riconoscimento del recettore CAR-T in un’azione differente da quella che si avrebbe naturalmente.
Il punto di partenza è stata la constatazione che l’azione innescata dal riconoscimento dell’antigene dipende da una parte dello stesso recettore, rivolta all’interno della cellula T: una stringa di amminoacidi che ha la funzione di impartire una sequenza di ordini precisi alla cellula, dopo il riconoscimento stesso.

Molte delle odierne cellule CAR-T sono progettate con recettori che le istruiscono a uccidere il cancro, ma anche a fare una pausa dopo un breve periodo, come dire: "Elimina alcune cellule cancerose e poi fai una pausa". Di conseguenza, i tumori possono continuare a crescere. Come si è detto, questa sequenza di “ordini” alla cellula può essere alterata, sostituendo le sequenze amminoacidiche che hanno la funzione di attivare la cellula dopo il riconoscimento dell’antigene; tuttavia, a fronte del fatto che era evidente che tali amminoacidiche agivano da “parole chimiche” per impartire le giuste istruzioni, non era sin qui noto il “linguaggio” con cui comporre tali parole in una sequenza discreta, tale per esempio da abolire la pausa che occorre dopo le prime attività distruttive esercitate dai linfociti CAR-T.

A questo punto, i ricercatori hanno costruito un set di 2400 sequenze amminoacidiche casuali, testando la funzione di ciascuna di loro, una volta agganciata ad un recettore CAR-T; i dati ottenuti sono quindi stati usati per alimentare un algoritmo di deep-learning, che, una volta associate le “parole” funzionanti al loro significato, ha restituito delle regole generali per costruire sequenze di parole corrispondenti a un predeterminato ordine da impartire ad un linfocita CAR-T.
Come esempio delle potenzialità della tecnica, i ricercatori hanno quindi ottenuto cellule T che non esaurivano la loro azione dopo qualche tempo di attività contro un tumore, grazie al fatto che la sequenza amminoacidica inserita nel loro recettore CAR-T consisteva in sostanza a un ordine del tipo: "Elimina quelle cellule tumorali e continua a farlo".

A parte il risultato interessante per il suo specifico campo di applicazione clinico, ciò che in questo lavoro emerge con chiarezza è la possibilità di associare l'apprendimento automatico all'ingegneria cellulare, in modo che la decodifica di uno specifico linguaggio molecolare possa essere utilizzata per dirigere l’attività di una cellula verso una funzione desiderata, in risposta a uno stimolo esterno.
Più impariamo le lingue e i dialetti biochimici parlati dalla vita a livello microscopico, meglio saremo in grado di iniziare un dialogo che porta al riparo della salute, al conferimento di nuove funzioni e, in definitiva, al controllo migliore dei fenomeni biologici per noi rilevanti.