Un po' di cose che sappiamo sul vaiolo delle scimmie, messe in ordine

Dall’inizio dell’anno, si è notata una crescita graduale, ma ininterrotta, dei casi di infezione da virus del vaiolo delle scimmie. Credo possa essere utile, a questo punto, fare innanzitutto un elenco dei fatti sin qui acquisiti, per poi trarre qualche conclusione generale.

I fatti

Primo punto: la diffusione attuale del virus. All’11 di agosto, sono stati superati i 34.000 casi, diffusi in tutto il mondo e largamente al di fuori dei paesi dove il virus è endemico, per un totale di 85 nazioni che hanno confermato almeno un caso di infezione. Il virus è segnalato per ora in modo molto diseguale in questi paesi: si va da 1 caso ogni 100 milioni di abitanti per India, Filippine e Russia a 109 casi per milione di abitanti della Spagna, la nazione dalla quale proviene di gran lunga il maggior numero di segnalazioni in rapporto alla popolazione (il Portogallo, al secondo posto, segnala 69 casi confermati per milione di abitanti). In Italia abbiamo per il momento circa 600 casi confermati, ovvero poco più di 10 per milione di abitanti.

Secondo punto: le caratteristiche del virus responsabile di questa nuova pandemia. Al momento, i dati di sequenziamento genetico depositati su NextStrain indicano che, in un periodo compreso fra gennaio ed agosto 2021, a partire da un ceppo denominato A.1.1 si è originato un nuovo ceppo, denominato B.1, che è responsabile della pandemia attuale. L’ultimo campione di virus A.1.1 è stato isolato negli USA il 10 novembre 2021; intanto, a partire dal marzo 2022, il lignaggio B.1 ha radiato rapidamente, dando origine ai virus B.1.1, B.1.2, B.1.3, B.1.4 e B.1.5, a dimostrazione del rapido processo evolutivo e di adattamento dovuto alla sostenuta trasmissione da uomo a uomo ancora in corso. Intanto, mentre B.1 costituisce il grosso dei virus circolanti, un ramo collaterale del virus, denominato A.2, originatosi probabilmente a maggio del 2019, è stato isolato in due soggetti infetti in USA, ammalatisi rispettivamente alla fine di luglio 2021 e a maggio 2022 in quel paese: ciò testimonia che gli eventi di introduzione del virus al di fuori dei suoi paesi di origine sono molteplici, e che l’evoluzione e la diversificazione di virus diversi in competizione fra loro è un processo che può ripetersi molte volte.

Terzo punto: la malattia causata. Dopo l’infezione, il periodo di incubazione è di 3-17 giorni. Durante questo periodo, una persona non manifesta sintomi e potrebbe sentirsi bene. La malattia dura in genere 2-4 settimane. Per quello che riguarda le manifestazioni dell’infezione, come già osservato in passato il grosso dei sintomi è di natura cutanea, con piaghe e papille anche dolorose. Tuttavia, diversamente dalle epidemie precedentemente documentate nella letteratura medica, si osservano più casi che si presentano con piaghe che sembrano simili a comuni infezioni o eruzioni cutanee a trasmissione sessuale, secondo uno studio recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine; questo, soprattutto nello stadio iniziale della pandemia, ha probabilmente confuso la diagnosi, con casi diagnosticati erroneamente (ed in qualche caso riclassificati solo dopo riesame dei tessuti, a guarigione avvenuta). Secondo lo stesso lavoro, dal punto di vista dei sintomi sistemici, si osservano comunemente durante il decorso della malattia febbre (osservata nel 62% dei casi), letargia (41%), mialgia (31%) e mal di testa (27%), sintomi che spesso hanno preceduto l'eruzione cutanea generalizzata; anche la linfoadenopatia si è osservata a frequenza alta (56%). I soggetti a più alto rischio di malattie gravi o complicanze includono donne in gravidanza, bambini e persone immunocompromesse. La letalità del virus è per il momento molto ridotta: si contano, alla data della preparazione di questo articolo, dieci morti confermati, di cui 3 in Nigeria, 2 in Spagna, ed uno ciascuno in Brasile, Ghana, Ecuador, India e Perù. Questo equivale a meno di 3 morti ogni 10.000 casi di infezione noti. Ciò è in linea con la ridotta letalità del tipo di virus da cui ha avuto origine la pandemia corrente, quello dell’Africa Occidentale, rispetto ai ceppi congolesi (letalità del 10%).

Quarto punto: le modalità di contagio e le comunità interessate. La trasmissione del virus avviene, per quanto sin qui osservato, attraverso contatto stretto, specialmente con lesioni di un soggetto infetto. Poiché tali lesioni possono essere anche molto limitate e facilmente confuse con papule irrilevanti, al momento dell’infezione contagiante e contagiato generalmente non sono a conoscenza del proprio stato. Il DNA del virus è stato rilevato anche nel liquido seminale di uomini infetti, in più di un paese e da parte di ricercatori diversi; tuttavia, al momento non è noto se a tale DNA corrisponda virus in grado di replicarsi, oppure semplici frammenti dovuti a contaminazione del liquido seminale da parte di lesioni preesistenti. Per queste ragioni, la trasmissione per via sessuale non può al momento essere né esclusa né confermata. Date queste modalità di contagio, il fatto che inizialmente sia stata colpita soprattutto la comunità di maschi che hanno rapporti sessuali con altri maschi (MSM) in occasioni e in luoghi ad alta promiscuità (saune gay, festival eccetera) non deve indurre in errore: il virus ha già iniziato a propagarsi al di fuori di questa comunità, sfruttando la “rete sociale” di ciascun individuo e i contatti che questi ha anche in altre comunità strette, come quelle familiari o come quelle eterosessuali. Uno studio nel paese più colpito, la Spagna, ha documentato per esempio i primi casi di trasmissione a seguito di rapporti eterosessuali, osservati nell’8% dei 181 pazienti studiati e comprendenti anche soggetti di sesso femminile. Non solo: pur se fortunatamente ancora molto rare, le infezioni in bambini e adolescenti sono state già riportate, e al 26 luglio ammontavano a 81 casi, secondo i dati disponibili, le infezioni in soggetti al di sotto dei 18 anni di età. Nel loro insieme, questi dati indicano come, pur se iniziata in una particolare comunità, l’attuale pandemia di vaiolo delle scimmie potrebbe ben presto travalicare quella comunità, attraverso le connessioni sociali che ogni essere umano ha con ambienti diversi, particolarmente quando tali connessioni sociali comportano il contatto molto ravvicinato; rientrano fra questo tipo di rapporti non solo gli scambi omo- ed eterosessuali, ma certamente anche il contatto stretto fra genitori e figli e quelli che si verificano in alcuni tipi di sport, definiti appunto “da contatto”.

A questo proposito, va osservato come storicamente, in alcune parti dell'Africa occidentale e centrale dove il vaiolo delle scimmie è considerato endemico, i casi pediatrici non erano insoliti. Il primo caso umano del virus è stato un bambino nella Repubblica Democratica del Congo nel 1970 e i focolai passati si sono diffusi principalmente attraverso il contatto con animali infetti. E in quei casi, i casi gravi si sono verificati più comunemente tra i bambini, secondo l'OMS. Inoltre, durante l'epidemia di vaiolo delle scimmie del 2003 negli Stati Uniti, che derivava da roditori importati dal Ghana, i pazienti pediatrici avevano maggiori probabilità di essere ricoverati in ospedale in un'unità di terapia intensiva rispetto agli adulti, secondo uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Infectious Diseases. Quasi un terzo dei 37 pazienti confermati aveva meno di 18 anni, secondo lo studio.

Sulla base di questi dati, è stupido aspettarsi che il virus resti limitato alla comunità MSM; è già falso attualmente, e probabilmente lo sarà ancora di più in futuro, perché, contrariamente al passato, quando le epidemie al di fuori dell’Africa apparivano autolimitanti, il virus con cui abbiamo oggi sembra in grado di instaurare lunghe catene di trasmissione da persona a persona.

Quinto punto: i rimedi. Contrariamente a quanto avvenuto per SARS-CoV-2, nel caso del vaiolo delle scimmie disponiamo di alcuni importanti presidi sanitari. Il motivo principale consiste nel fatto che, nonostante non siano noti più casi di vaiolo umano dal 1978, si è sempre temuto l’utilizzo di questo virus come arma biologica; pertanto, abbiamo farmaci e vaccini ancora disponibili e non abbandonati.

Il farmaco di cui disponiamo è il tecovirimat, di proprietà di un’azienda che collabora appunto con la difesa USA. Si tratta di una piccola molecola in grado di legare e bloccare una proteina comune a tutti gli Orthopoxivirus, il gruppo cui appartengono varicella, vaiolo delle scimmie e vaiolo umano. La proteina, denominata VP37, è situata alla superficie del virus. In breve, quando una cellula è infettata dal virus bersaglio, al suo interno comincia la produzione massiva di nuove particelle virali. Uno dei passaggi finali, necessario a rilasciare i nuovi virus all’esterno della cellula colpita, per infettarne altre e continuare il ciclo, consiste nell’aggiungere una terza membrana alle due membrane già formate nelle particelle virali in maturazione; questo passaggio è mediato appunto dalla proteina VP37. Bloccando questa proteina, la terza membrana non è aggiunta, e il virus non può essere rilasciato all’esterno della cellula: la “catena di montaggio” così si interrompe, e l’infezione non si propaga.

I primi dati di uso del tecovirimat in pazienti della pandemia corrente, pubblicati da Lancet, sono buoni.

In formulazione orale, il tecovirimat è approvato (anche in Europa, dal gennaio 2022) per la somministrazione in adulti e bambini di oltre 13 kg di peso. Solo negli USA, è disponibile come “investigational new drug” una formulazione iniettabile, che non ha limiti di peso per quel che riguarda la sua somministrazione.

Per quel che riguarda i vaccini, vi è innanzitutto la copertura fornita dal vaccino somministrato durante la campagna di eradicazione del vaiolo umano. Dati provenienti dalle passate epidemie in Africa hanno dimostrato che la vaccinazione contro il vaiolo offre una protezione dall’infezione con vaiolo delle scimmie pari all’85%. Il dato è coerente con quanto osservato nello studio spagnolo precedentemente citato, ove è riportato che il 18% dei soggetti diagnosticati e presentatisi in clinica era stato vaccinato da bambino contro il vaiolo. Bisogna poi tener conto che il livello di protezione contro l’infezione dura per un periodo di 3-5 anni, per poi declinare, anche se la protezione contro la malattia severa sembra rimanere buona: il totale dei soggetti infetti, anche se precedentemente vaccinati contro il vaiolo umano, potrebbe essere sottostimato dal campionare solo i soggetti con sintomi tali da presentarsi in clinica. Inoltre, la sospensione della campagna antivaiolosa per estinzione del virus diversi decenni fa, ha in effetti creato le condizioni per la diffusione del vaiolo delle scimmie che stiamo osservando. Per i motivi suddetti, molti paesi, a cominciare dagli USA, stanno autorizzando l’utilizzo di vaccino contro il vaiolo umano quale risorsa di emergenza contro il vaiolo delle scimmie. Negli USA, la FDA ha infatti espanso con un’autorizzazione di emergenza le indicazioni di ACAM2000, originariamente limitato al solo vaiolo umano; questo anche se, per lo specifico prodotto, manchino indicazioni circa la sua efficacia contro il nuovo virus.

L’unico vaccino approvato contro il vaiolo delle scimmie è JYNNEOS, un vaccino a base di virus vivo non replicativo prodotto dalla Bavarian Nordic. Gli studi di efficacia e sicurezza di questo vaccino hanno dato risultati eccellenti, che per quel che riguarda gli effetti collaterali sono migliori di ACAM2000; tuttavia, i dati disponibili sono limitati a soggetti con almeno 18 anni di età.

Tiriamo le somme

Nonostante la relativa lentezza di propagazione, dovuta alla modalità di contagio, è probabile in base ai dati di cui disponiamo oggi che il vaiolo delle scimmie diventi un’infezione endemica in molti paesi, con un tasso di prevalenza e di incidenza che per ora non è possibile prevedere.

Il virus non rimarrà confinato ad una specifica comunità: sebbene specifici eventi e comportamenti abbiano favorito la sua emergenza iniziale fra soggetti MSM, la modalità di trasmissione per contatto stretto non è limitante, per cui già oggi sono riportate percentuali via via crescenti di casi fra soggetti eterosessuali e fra soggetti, come i bambini, che non hanno acquisito il virus durante un rapporto sessuale.

La malattia causata, al momento, appare di bassa letalità; sono tuttavia noti ceppi di vaiolo delle scimmie a letalità molto più alta dell’attuale, ancora in circolazione in Africa. Inoltre, la letalità complessiva potrebbe crescere, quando saranno interessate maggiormente di oggi fasce più vulnerabili come gli immunodepressi e i bambini. Per i bambini e gli adolescenti, in particolare, la letalità osservata in Africa in precedenti epidemie è stata più alta di quanto osservato oggi nei giovani adulti; tuttavia, proprio per i più piccoli non disponiamo ad oggi di rimedi testati clinicamente in modo appropriato, e le linee guida disponibili hanno autorizzato in emergenza l’uso di vaccini e farmaci non ancora adeguatamente testati su soggetti della giusta età, sulla base di dati retrospettivi anche per prodotti diversi da quelli oggi in produzione.

Infine, va notato che vi è al momento una scarsità di dosi di vaccino disponibile in Europa, come correttamente messo in evidenza da Roberta Villa, perché precedenti ragioni di mercato hanno portato alla riconversione ad altri prodotti degli impianti europei esistenti fino al 2021.

Alla luce dei fatti indicati, è necessario, come sempre, prepararsi: siamo infatti ancora in tempo, grazie alla relativa lentezza di propagazione del vaiolo delle scimmie. Il Ministero della Salute, nella persona del direttore generale della prevenzione sanitaria Giovanni Rezza, ha quindi giustamente predisposto una strategia vaccinale ad interim, fornendo indicazioni per l’utilizzo del vaccino per i gruppi più a rischio; ma ad oggi le dosi disponibili, a fronte della necessità di due dosi per ciascun immunizzando, per l’Italia sono solo 4200 e saranno distribuite solo in Lombardia, Lazio, Emilia Romagna e Veneto. 

A fronte della scarsità di dosi vaccinali, una recente circolare del ministero prevede l’uso del Tecovirimat solo “nell'ambito di protocolli di uso sperimentale o compassionevole, in particolare per coloro che presentano sintomi gravi o che possono essere a rischio di scarsi risultati, come le persone immunodepresse.” 

Insomma: siamo a metà del guado. Sappiamo bene ciò che serve, ma non possiamo ancora, per ragioni diverse, disporne liberamente; speriamo che il tempo ancora a disposizione consenta di metterci in maggiore sicurezza.