I farmaci RNA rivoluzionano la cura della salute umana

Quando fu annunziato l’ottenimento di una prima versione della sequenza del genoma umano, nel 2000, molti si sbilanciarono a dire che quel successo tecnologico avrebbe cambiato per sempre la cura della salute umana.

Ci sono voluti più di venti anni, ma forse quella affermazione, allora avventata nel dipingere inimmaginabili risultati dietro l’angolo, trova oggi una prima sua verifica puntuale: a partire dalla conoscenza del codice genetico dell’uomo e dei suoi parassiti, è emerso un modo nuovo e generale di ottenere farmaci, che è radicalmente diverso dall’approccio tradizionale.

Sto parlando dell’impiego terapeutico di sequenze di RNA in diversi campi, un impegno a cui si stava lavorando da decenni, ma che, dopo il successo dei vaccini contro SARS-CoV-2, è esploso in una miriade di diversi progetti interessanti negli ultimi due anni.

Per capire quale sia la portata del cambiamento, occorre una piccola spiegazione. Fino ad oggi, se escludiamo la terapia genica (pure essa figlia del progetto genoma umano) e pochissimi altri casi, l’approccio utilizzato in farmacologia è stato quasi esclusivamente uno: ottenere composti in grado di modulare l’attività di proteine bersaglio, che si tratti delle proteine di un parassita, di un tumore o del nostro stesso organismo, in modo da causare un danno irreversibile oppure il ripristino di una funzione fisiologica compromessa. Ottenere composti che abbiano la specificità di bersaglio e la potenza terapeutica richiesta, però, è un processo che tradizionalmente passa attraverso la prova di un enorme numero di candidati, sia nei laboratori che in simulazioni al computer, e che produce una diversissima varietà chimica di farmaci, il che significa una varietà impredicibile di effetti tossici potenziali da esaminare sperimentalmente.

Vi è però una possibilità diversa: invece di cambiare il livello di attività di una data proteina, inibendola o aumentandola, si può cambiare la quantità della proteina stessa. Se immaginiamo la cellula come una fabbrica e le proteine come le macchine che la fanno funzionare, possiamo cioè diminuire o aumentare le macchine al lavoro, invece di cambiarne il ritmo di funzionamento alterandone gli ingranaggi, ottenendo comunque un cambio dell’attività totale per questa via.

Conoscere la sequenza del genoma di un dato organismo, che sia un uomo o un suo parassita, offre esattamente questa possibilità, attraverso la tecnologia degli RNA terapeutici.

Si può innanzitutto elevare il livello di una data proteina bersaglio, perché il sistema immunitario la “veda” e possa montare una risposta adeguata contro un parassita o un tumore. Oltre che contro SARS-CoV-2, sono in vari stadi di sviluppo non meno di 8 vaccini contro l’influenza e poi vaccini contro il citomegalovirus, i rotavirus, i virus respiratorio sinciziale, di Epstein Barr, dell’Herpes, della varicella, dell’AIDS, della rabbia, Nipah, Zika, Lassa, e poi contro la malaria, la tubercolosi, la febbre gialla e ancora altre malattie infettive. Per quel che riguarda i tumori, abbiamo già visto il caso del melanoma, ma sono anche in sviluppo mRNA per colpire tumori solidi e liquidi come tumori del colon retto, della prostata, ovarici, polmonari, e persino vaccini ad ampio spettro contro molti diversi tipi di tumori solidi, ottenuti personalizzando la sequenza di RNA sulla base dello specifico tumore di un dato paziente.

A parte il caso dei vaccini, si può anche innalzare il livello di una proteina quando il corpo umano non ne produce a sufficienza o ne produce versioni difettose. Sono per esempio in sviluppo prodotti inalatori basati su RNA in grado di indurre la produzione di copie funzionanti della proteina CFTR nella fibrosi cistica, il cui difetto è causa della malattia. Allo stesso modo, somministrando gli opportuni RNA, è in sperimentazione il ripristino della produzione di specifiche proteine danneggiate in malattie anche rare come la acidemia propionica o metilmalonica, vari tipi di malattie metaboliche del glicogeno senza cura e molto gravi, la fenilchetonuria, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo 1, diverse malattie epatiche, i danni del miocardio causati da infarto e ancora una miriade di altre condizioni patologiche allo studio.

Si può poi intervenire nei casi opposti, quelli cioè in cui è l’eccesso di una data proteina a causare problemi più o meno gravi: in questo caso, sono utilizzabili RNA di tipo speciale, chiamati RNA interferenti, capaci di abbattere la produzione di una specifica proteina e correggere una malattia. Già sul mercato, ad esempio, sono arrivati i prodotti di Alnylam contro la polineuropatia ereditaria da amiloidosi transtiretina-mediata, contro la porfiria epatica acuta e contro la iperossaluria primaria di tipo 1, mentre molti altri prodotti contro vari tipi di amiloidosi e altre disfunzioni da accumulo di proteina sono allo studio.

Questo breve excursus mi serve per evidenziare un punto che ritengo fondamentale: si pensa di trattare tutte le condizioni in questione con una e una sola classe di composti, i quali sono disegnati semplicemente sulla base di una proprietà del bersaglio (la sequenza). È come se avessimo un farmaco solo, personalizzabile di volta in volta: questo, oltre che eliminare alla radice il problema della ricerca di molecole attive adatte a ciascun singolo bersaglio, diminuisce enormemente il rischio di “sorprese” non gradite in termini di effetti collaterali, perché circoscrive la potenziale tossicità a quella degli acidi nucleici.

Naturalmente, gli RNA terapeutici hanno i propri specifici difetti: qui basterà menzionare l’instabilità, poiché l'mRNA è suscettibile di degradazione da parte delle ribonucleasi, nanoparticelle lipidiche che devono essere tessuto-specifiche e biodegradabili, effetti immunogenici specifici da tenere sotto controllo, impianti di produzione più difficilmente scalabili rispetto a quelli di altri tipi di composti e anche una durata dell’efficacia variabile, a seconda del tipo di prodotto.

Tuttavia, il vantaggio di “impartire ordini” al nostro corpo nel suo stesso linguaggio chimico, quello basato su sequenze nucleotidiche, invece di cercare ogni volta qualcosa di diverso e specifico, appaiono tali che l’industria farmaceutica sta mobilitando ingentissime risorse – nell’ordine di svariati miliardi di dollari all’anno – per stringere accordi e attivare programmi volti all’ottenimento di farmaci a RNA.

Se le cose andranno come si spera, quindi, il primo, vero frutto della rivoluzione genomica nel campo della salute umana sarà un nuovo modo di curare, dialogando con il nostro sistema immune, i nostri tessuti e le nostre cellule.