Siamo tutti dei "mosaici genetici"

Siamo tutti abituati a pensarci come formati da una grandissima colonia di cellule con lo stesso DNA – il nostro personale genoma – fatta eccezione per alcune cellule e alcuni geni specializzati, implicati nella produzione della prole e nella risposta immunitaria, e naturalmente per le cellule cancerose, il cui sviluppo anomalo dipende proprio dall’insorgenza di differenze significative nel DNA. La realtà, tuttavia, pare essere molto diversa. Secondo un nuovo studio dell'EMBL e del Max Delbrück Center pubblicato su Nature Genetics, la maggior parte delle cellule staminali del sangue di persone sane presentano importanti alterazioni cromosomiche, così estese e differenziate che in una persona il DNA di due di queste cellule differisce molto, molto di più di quanto non differisca la sequenza genetica media di due persone diverse.

In sostanza, almeno per quanto riguarda i progenitori che danno origine a tutte le cellule del nostro sangue, siamo tutti dei mosaici genetici, cioè siamo tutti popolati da una moltitudine di cellule il cui DNA è parecchio diverso. Nel dettaglio, i ricercatori hanno scoperto che approssimativamente una cellula del midollo osseo umano su 40 porta importanti alterazioni cromosomiche - come variazioni nel numero di copie e riarrangiamenti vari - senza che queste variazioni causino malattie o anomalie apparenti. Considerando l’età dei 19 soggetti da cui sono state tratte le oltre singole 1000 cellule il cui DNA è stato determinato, si è trovato che con l’età la diversità a livello di genoma aumenta ancora: i campioni delle persone oltre i 60 anni tendevano ad avere un numero maggiore di cellule con alterazioni significative, il che potrebbe sia essere una conseguenza che una causa dell’invecchiamento. Non solo: nelle persone di età più avanzata, si trovano varianti genetiche specificamente arricchite in ampie popolazioni cellulari, nonostante spesso le mutazioni osservate rendano le cellule poco funzionali – il che, ancora una volta, suggerisce un possibile nuovo meccanismo in grado di influenzare la nostra salute all’avanzare dell’età. Ora, fermiamoci un attimo a considerare quanto è emerso grazie alla nuova tecnologia del sequenziamento su singola cellula. Se ammettiamo che il risultato ottenuto sia di validità generale e cioè che contrariamente a quanto troviamo sugli attuali libri di testo, le cellule del nostro corpo sono una popolazione molto eterogenea dal punto di vista del proprio genoma, possiamo fare diverse considerazioni. La prima riguarda l’insorgenza del cancro con l’età: è evidente che, in una popolazione la cui eterogeneità a livello di DNA aumenta, con l’aumentare dell’età aumenta la probabilità dell’emersione di popolazioni particolarmente favorite in termini della propria riproduzione, innescando il processo darwiniano selettivo che porta allo sviluppo di un tumore e alla sua dinamica di tipo preda-predatore in presenza del sistema immunitario. La seconda considerazione riguarda la tolleranza e la resilienza della nostra fisiologia cellulare a profonde alterazioni e ad una sostanziale eterogeneità delle cellule che ci compongono.

Se, tutto sommato, continuiamo a “funzionare” anche in presenza di tale estesa variabilità, lo dobbiamo evidentemente al ben noto fenomeno della ridondanza funzionale della biochimica che ci sostiene – al fatto cioè che tutti i processi chimici che ci tengono in vita sono ridondanti a molteplici scale, da quella prettamente biochimica, a quella cellulare, fino a livello di tessuto. Questa ridondanza, unitamente ad un controllo fine della nostra omeostasi nei vari distretti del nostro copro, è evidentemente in grado di tollerare molti più “incidenti” genetici di quanti si immaginava; la complessissima rete di interazioni molecolari attiva dentro di noi ha quindi una notevolissima resilienza. L’ultima considerazione riguarda un nuovo livello di complessità che questa scoperta, se sarà confermata ed estesa a più tipi cellulari, introduce per quel che riguarda le nostre risposte a trattamenti, dieta ed altri fattori ambientali. Se siamo una popolazione di molte cellule diverse, il grado in cui queste cellule possiedono per esempio una modifica sensibile ad un trattamento farmacologico determinerà la risposta complessiva dell’organismo. Allo stesso modo, il grado in cui certe varianti di importanti geni del metabolismo sono distribuite, determinerà il modo in cui rispondiamo ad un dato alimento. Se il dato sarà confermato ed esteso, cioè, la nostra fisiologia e la nostra risposta ad un qualsiasi trattamento o fattore ambientale andrà considerata come una media pesata per una popolazione eterogenea, allo stesso modo in cui si fa quando si considera un’intera popolazione umana, invece che le cellule di cui è composto un individuo; e questo punto di vista ha il potenziale di portare alla comprensione di buona parte di quella inspiegabile variabilità nella risposta ai trattamenti e agli effetti ambientali riscontrabili fra le persone. Siamo un mosaico, e non potremo più evitare di tenerne conto.