I tre Nobel per la chimica 2024 e la rivoluzione nella progettazione delle proteine

Il Premio Nobel per la Chimica 2024 corona un progresso cruciale nella comprensione della relazione sequenza-struttura-funzione nelle proteine, uno dei postulati alla base della biologia molecolare moderna, progresso ottenuto grazie ai contributi complementari di David Baker, Demis Hassabis e John Jumper.

Vediamo dunque quello che per molto tempo è stato un postulato, sfuggente nella sua dimostrazione universale e su larga scala: l’informazione per ottenere una funzione specifica in un organismo biologico risiede in una sequenza di DNA, ovvero nella corrispondente sequenza di una proteina, perché un polimero di amminoacidi che ha precisamente quella sequenza si ripiega “automaticamente”, sotto l’influenza della chimica e della fisica, assumendo una forma tridimensionale specifica, che è quella in grado di esercitare la funzione molecolare utile. Gli strumenti molecolari della vita, cioè, hanno una forma precisa, come i nostri martelli o i nostri cacciaviti; ma, al contrario di questi ultimi, essi si ottengono per ripiegamento spontaneo di un lungo “filo” di amminoacidi nella forma finale.

Questo assunto, per essere vero in generale, ha bisogno di due dimostrazioni che siano estendibili in modo universale: che la forma tridimensionale sia tutto ciò che è necessario specificare in una proteina, così da ottenere una certa funzione utile, e che quella forma sia determinata univocamente dalla sequenza di amminoacidi, in grado di ripiegarsi automaticamente fino ad ottenerla.

Il contributo di David Baker è consistito appunto nella definitiva dimostrazione dell’importanza della forma tridimensionale di una proteina, nel determinarne la funzione finale. In particolare, egli è stato premiato per aver mostrato che, scegliendo forme opportune e costruendo proteine che assumono quella forma, è possibile persino ottenere funzioni che non esistono in natura, né più né meno di quanto sia possibile fare con qualunque utensile umano. Oltre all’ovvio interesse applicativo – le proteine possono essere usate per svolgere una molteplicità di funzioni utili, ed essere in grado di costruirne di specifiche per funzioni predeterminate significa per esempio ottenere catalizzatori per funzioni come la digestione degli inquinanti, o farmaci proteici innovativi o mille altri utili scopi - questo risultato ha anche un impatto profondo sulla biologia molecolare e sulla biochimica evoluzionistica: dimostra in modo definitivo che per ottenere nuove funzioni la selezione naturale può contare sull’emergere di proteine con forme diverse, adatte ad ogni funzione utile ad aumentare la fitness, e che il repertorio di forme presenti in natura è ben lungi dall’esaurire lo spazio delle funzioni ottenibili da una proteina – un prerequisito indispensabile per futuri adattamenti.

Parallelamente, due importanti ricercatori di Google, Demis Hassabis e John Jumper, hanno definitivamente dimostrato l’altro pezzo del postulato di cui abbiamo discusso all’inizio, un problema che per decenni ha sfidato i biologi molecolari: la predizione della struttura tridimensionale di una proteina a partire dalla sua sequenza di aminoacidi. Fino all’introduzione di AlphaFold2, sviluppato da Hassabis e Jumper, ottenere la struttura di una proteina richiedeva metodi sperimentali complessi e lunghi, come la cristallografia a raggi X o la risonanza magnetica nucleare. AlphaFold2, basato su intelligenza artificiale, ha rivoluzionato il campo della biologia strutturale permettendo di prevedere con grande precisione la struttura di quasi tutte le proteine conosciute, ma, soprattutto, dimostrando in maniera definitiva che davvero la sequenza di una proteina è ciò che basta a determinarne la struttura finale – il che significa che l’informazione contenuta nei geni di un organismo nella sequenza del DNA è tutto ciò che serve a determinare come appariranno le proteine prodotte da quei geni.

Vorrei ribadire il punto, per spiegare come il Nobel per la chimica di quest’anno abbia premiato un singolo risultato, cui hanno contribuito tutti e tre i vincitori, anche se apparentemente potrebbe sembrare che abbiano lavorato a cose diverse: il lavoro di Hassabis e Jumper è complementare a quello di Baker. Se Baker ha definitivamente dimostrato che per ottenere una nuova funzione è necessario progettare una nuova forma, Hassabis e Jumper hanno sviluppato lo strumento che permette di predire quale forma tridimensionale una proteina assumerà a partire dalla sua sequenza amminoacidica; unendo questi due pezzi, comprendiamo come la sequenza di un gene è tutto ciò che serve per specificare la funzione molecolare di una proteina.

Al centro di questo importantissimo risultato, troviamo la biochimica computazionale ed i nuovi strumenti che sono stati sviluppati in tale ambito. Questi strumenti hanno reso possibile un approccio predittivo alla biologia molecolare che prima richiedeva anni di esperimenti e grandi risorse tecniche, dimostrando al contempo degli assunti per molto tempo accettati, ma mai pienamente dimostrati.

Siamo entrati nell’epoca del disegno al calcolatore delle proteine, e le conseguenze di questa transizione sono difficili da racchiudere in singoli esempi: il Nobel 2024 per la chimica ha rimarcato un passaggio importante per la scienza e le applicazioni della biologia molecolare, che non è possibile sottovalutare.