Il Nobel per la medicina ad Ambros e Ruvkun: i microRNA e una nuova speranza contro il cancro

Il Premio Nobel 2024 per la fisiologia o la medicina è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la loro scoperta dei microRNA (miRNA) e del loro ruolo nella regolazione post-trascrizionale dei geni. Questo è un ulteriore riconoscimento alla scienza dell'Rna, un campo che ha già visto premi assegnati a scienziati come Tomas Cech e Sidney Altman nel 1989 per la scoperta dell'Rna catalitico, a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna nel 2020 per lo sviluppo del sistema Crispr–Cas9, una tecnica di editing genetico basata sull'Rna, e a Katalin Karikó e Drew Weissman nel 2023 per la loro ricerca che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRna contro il Covid–19.

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Il Nobel per la medicina va a Victor Ambros e Gary Ruvkun

Redazione

La scoperta dei miRna da parte di Ambros e Ruvkun ha segnato una svolta nella comprensione della regolazione genica. Prima degli anni '90, si pensava che la regolazione dei geni fosse gestita esclusivamente tramite proteine, in particolare fattori di trascrizione che controllavano quali geni venivano trascritti dall'acido desossiribonucleico (Dna) in Rna messaggero (mRna). Questo modello implicava che l'unico modo in cui l'attività genica potesse essere modulata fosse attraverso le proteine, ma la scoperta dei miRNA ha radicalmente cambiato questa visione, aggiungendo un livello completamente nuovo di regolazione.

Ambros e Ruvkun, studiando il verme nematode *C. elegans*, scoprirono che il gene lin-4 non codificava per alcuna proteina. Al contrario, produceva una piccola molecola di Rna che, attraverso il legame diretto con specifiche sequenze complementari nell'mRna di lin-14, ne impediva la traduzione in proteina. Questo nuovo tipo di regolazione non avveniva a livello della trascrizione del Dna, ma agiva dopo, interferendo con l'mRna e bloccando la sua traduzione. La loro scoperta ha quindi rivelato che piccoli Rna non codificanti come i miRna sono in grado di modulare l'espressione genica in modo post-trascrizionale, introducendo un'intera nuova dimensione al controllo dell'attività genica.

I miRna funzionano legandosi a sequenze specifiche e complementari dell'mRna bersaglio, un processo che porta all'inibizione della sintesi proteica o alla degradazione dell'mRna stesso. Questo meccanismo di regolazione ha un impatto significativo perché consente un controllo estremamente fine dell'espressione genica, sia durante lo sviluppo che in risposta a stimoli ambientali o fisiologici. A differenza della regolazione mediata dai fattori di trascrizione, che agisce in fase di trascrizione del Dna, i miRna operano su mRna già prodotti, permettendo così una modulazione rapida e adattiva della produzione proteica.

Un aspetto fondamentale dei miRna è che ciascuno di essi può bersagliare più mRna diversi e, allo stesso modo, un singolo mRna può essere regolato da diversi miRna. Questo crea una rete complessa di regolazione, in cui un miRna può influenzare diversi percorsi biologici contemporaneamente, coordinando la risposta cellulare a vari stimoli. Per esempio, i miRna sono cruciali per il corretto sviluppo embrionale: essi regolano i processi di differenziazione cellulare, determinando quali geni vengono espressi nelle diverse fasi di sviluppo e assicurando che le cellule si specializzino nei diversi tipi funzionali come cellule nervose, muscolari o epiteliali.

Un altro esempio del loro ruolo riguarda il controllo della risposta allo stress. I miRna possono modulare l'espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria, permettendo alle cellule di rispondere rapidamente a cambiamenti nelle condizioni interne o esterne. Inoltre, i miRna hanno un ruolo chiave nel sistema immunitario, contribuendo alla regolazione della produzione di citochine e influenzando l'attivazione delle cellule immunitarie.

Una delle aree di maggiore impatto dei miRna è nella ricerca sul cancro. La disregolazione dei miRna è stata collegata allo sviluppo di molti tipi di tumori. In alcuni casi, i miRna agiscono come "oncosoppressori", cioè impediscono la crescita tumorale, mentre in altri casi possono agire come "oncogeni", promuovendo la proliferazione cellulare incontrollata. Per esempio, la riduzione dell'espressione di un miRna che normalmente sopprime un oncogene può portare alla crescita di cellule tumorali. Viceversa, un eccesso di un miRna che blocca l'espressione di geni soppressori del tumore può avere un effetto simile. Questo rende i miRna non solo marcatori diagnostici potenziali per vari tipi di cancro, ma anche obiettivi terapeutici promettenti. Farmaci che mirano a modulare l'attività dei miRna potrebbero essere sviluppati per ripristinare la regolazione normale dei geni e fermare la crescita tumorale.

La scoperta dei miRna è stata rivoluzionaria anche perché ha fornito la prima dimostrazione che le regioni del genoma che non codificano proteine — una parte molto vasta del nostro Dna, spesso considerata "Dna spazzatura" — hanno in realtà una funzione importante e altamente regolata. L'idea che il Dna non codificante fosse privo di scopo è stata completamente smentita dai miRna, i quali hanno mostrato che molte di queste sequenze sono essenziali per il controllo dell'attività cellulare e per la salute degli organismi. Questo ha ampliato enormemente la nostra comprensione della funzionalità del genoma e del suo ruolo nella regolazione dei processi biologici.

La vita, quindi, appare regolata da una rete di Rna a più livelli, e i miRna rappresentano una delle modalità più ampie e versatili di questa regolazione. Questa rete potrebbe essere un relitto del cosiddetto "Rna World", un'ipotesi secondo cui la vita primordiale sulla Terra si basava interamente sull'Rna sia come materiale genetico che come catalizzatore di reazioni biochimiche. Il ruolo ancora oggi centrale dell'Rna, e in particolare dei miRna, potrebbe riflettere le antiche radici della vita, in cui l'Rna era il protagonista assoluto.

L'Rna, inizialmente relegato al ruolo di semplice messaggero del Dna, è oggi riconosciuto come un attore fondamentale, capace di orchestrare le più intricate dinamiche della biologia cellulare. Dai ribozimi catalitici, che hanno mostrato come l'Rna possa avere una funzione enzimatica, ai miRna, che svolgono un ruolo essenziale nella regolazione dei geni, la nostra comprensione del potenziale dell'Rna ha subito una trasformazione radicale. Oggi sappiamo che la sua versatilità non solo amplia la nostra visione della vita, ma offre nuove opportunità per intervenire in ambito medico e scientifico. Il viaggio dell'Rna, da umile trascrizione del codice genetico a regolatore complesso e centrale della vita, racconta la storia di un settore di studio che ha continuamente ridefinito il suo ruolo, rivelando la straordinaria complessità e interconnessione della biologia man mano che le conoscenze andavano avanti.